成立中共中央最早的情報保衛機構——中央特科，最初的醞釀是在廖仲愷遇刺事件之後。年月日，國民黨左派代表廖仲愷遇刺身亡，而此前，沒有任何預防和保衛措施。儘管刺殺的不是共產黨人，但為中共保衛工作敲響了警鐘。當時，中共廣東區委決定要建立自己的內部保衛工作，而親自參與處理此事的周恩來更意識到情報保衛工作的重要性。
年，經周恩來建議，黨中央派陳賡、顧順章等人赴蘇聯學習政治保衛業務，以培養黨的公安保衛骨幹力量。年，蔣介石發動“四一二”反革命政變，大批中共黨員和進步群眾被逮捕殺害，上海、廣州等地黨組織遭到破壞，中共中央機關立即從上海遷至武漢。脫險後的周恩來冷靜分析了政變發生的前前後後，意識到必須吸取慘痛教訓，建立與開展黨的情報保衛工作已刻不容緩。不久，以周恩來為首的滬區特務委員會受命於危難之際，在白色恐怖下的上海首次展開了中共的秘密工作，他們認真檢查黨組織遭破壞的情況，並將黨組織轉移到地下，及時整頓工人糾察隊及營救被捕的人員。
月，中共中央在武漢成立了中央軍委，周恩來任軍委書記。作為中共中央在白區的組織工作和軍事工作負責人，周恩來清醒地認識到：黨在白區的活動是所謂“非法”的，只能採取更加隱蔽和秘密的方式進行鬥爭，黨必須建立情報和安全保衛工作機構。因此，在嚴峻的形勢下，為了保障黨及組織的生存環境，有效地打擊敵人、開展工作、保衛中央機關的安全，周恩來提議，在中央軍委之下設立一個以情報保衛工作為重點的“特務工作處（科）”。
特務工作處成立後，積極開展活動，取得很大成果，周恩來曾如此評價：有了軍委特務工作處這樣的工作組織，我們黨就掌握了敵人的主要動向，事先作了必要的準備，所以在汪精衛公開叛變之前，黨就順利地把部隊撤出來了，避免了損失。這同“四一二”反革命事變時所處的被動局面是完全不同的。月日，中央軍委特務工作處撤銷，雖然僅僅存在了幾個月，但是卻為中央特科的成立奠定了基礎。
月，在原特務工作處的基礎上，中共中央特別事務科（一說為“中共中央特別行動科”，簡稱“中央特科”）在上海建立成立，由周恩來直接領導，顧順章任科長。中央特科先後設立總務科、情報科、行動科和交通科個科，其基本任務是：保證中共中央領導機構的安全，收集掌握情報，鎮壓叛徒，營救被捕同志，建立秘密電臺。這是我黨建立最早的保衛組織。年後，周恩來在回憶這段歷史時曾說：“特務”這個名詞的發明權是屬於我們的，當年想不出適當的名詞稱呼這一部分工作，就叫作“特別事務科”。為了加強對中央特科工作的領導，年月日，中共中央政治局會議決定成立中共中央特別工作委員會（簡稱“中央特委”），統一領導全黨保衛、情報等工作。在周恩來和中央特委的領導下，中央特科進行了艱苦卓絕的鬥爭，出色地完成了任務。
針對許多同志初次參加秘密工作經驗不足、紀律觀念不強的狀況，周恩來決定舉辦學習班。年春，中央特委開辦了為期天的秘密工作訓練班，培訓內容有如何開展秘密工作，怎樣堅持白區的鬥爭，如何保衛自己、打擊敵人等等。同時，還進行了秘密工作紀律訓練。周恩來、惲代英等領導向學員作了多次政治報告，陳賡、顧順章講授秘密工作技術和方法等課程。這期培訓對於提高中央特科的戰鬥力、消除流氓無產者意識、培養革命紀律意識起到了重要作用。年，周恩來又建議中央特委在上海卡德路專為中央特科行動科（又稱紅色恐怖隊，簡稱“紅隊”）舉辦了一個短期培訓班，訓練科目更加具體化、技術化，如：熟悉上海各街道里弄名稱、路線和居民住宅具體情況，熟悉敵人警憲特務機關和流氓幫會情況；學習射擊、化裝、破譯密碼、用隱顯墨水書寫密函以及被捕後開啟鐐銬技術等等。行動科在周恩來的指揮下，先後處決了叛徒何家興、戴冰石、白鑫及國民黨特務頭子王斌、馬紹武等人。
周恩來不但積極建立公安保衛工作機構、培養人才，而且從一開始就極其重視公安保衛技術手段，如籌建電臺交通、提高偵察效率、打造無線電專業隊伍等。年，周恩來向共產國際推薦了名在莫斯科上大學的中國學員學習無線電通訊技術和監聽破譯技術。其中，塗作潮等人經考試獲得了錄取，學成回國後成為公安保衛戰線的骨幹，在白區隱蔽鬥爭和蘇區紅軍反“圍剿”作戰中發揮了不可估量的作用。在周恩來的精心籌劃下，年月，中共第一部秘密電臺在上海建立；月，在香港建立了第二部電臺。秘密電臺的設立，對於保證中共中央同蘇區、共產國際的聯絡及通報敵情，發揮了重大作用。此外，中共中央和蘇區紅軍聯絡的第一本密碼，也是由周恩來親自編制的。周恩來所從事的隱蔽戰線鬥爭有著十分重要的意義，正如著名作家韓素音在一書中稱讚道：“周組建的精幹的襲擊隊把他們的行動命名為‘伍豪（周恩來“五四”時期所用筆名——編者注）之劍’。而伍豪的劍是十分鋒利的。”蔣介石則說：“如果我們抓住了周恩來，整個共產黨就會垮臺。”
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